[기본개념]
파킨슨병(pd) 이란?
파킨슨병은 대부분 중뇌의 흑질(A9)에 있는 도파민신경세포의 사멸이 원인이다.
이는 영상학적인 진단(PET-CT)를 이용하면 뚜렷하게 나타나기 때문에 그 진단이 어렵지 않다.
중뇌 흑질의 도파민신경세포가 사멸하면 줄무늬체 도파민 수용체의 과민현상이 나타나고 그 결과 떨림, 근육강직, 운동감소, 느린 움직임, 의지적 운동개시의 어려움 등의 증상이 나타난다.
주로 노화성 신경퇴화에 의한 질병으로 60세 이후에 발병하는 경우가 대부분이다.
흑질은 중뇌의 피개(tegmentum)에 위치하는 운동 신경핵으로서 중뇌의 앞쪽에서 뒷부분까지 중뇌 전반에 걸쳐서 존재한다.
흑질의 신경세포들은 멜라닌 색소를 가지고 있어서 검게 보이며,도파민(dopamine)을 신경 전달 물질로 사용한다.
수의적(의지적)운동의 조절,억제에 관여하는 신경세포로서 줄무늬체(striatum)에 다수 연결되어 있다.
흑질치밀부와 흑질그물부로 나뉘어지는데, 흑질치밀부는 피개 쪽에, 흑질그물부는 대뇌 다리 쪽에 각각 치우쳐서 위치한다.
흑질치밀부에 도파민 신경전달물질 신경세포들이 많이 분포한다.
파킨슨병의 치료는 초기 2~3년 동안에는 적은 용량의 약물로도 충분한 증상 개선 효과를 얻을 수 있으며 별다른 어려움 없이 일상생활을 할 수 있어 이 시기를 허니문 시기라고 한다.
그러나 허니문 시기가 지나고 레보도파를 복용한 지 3~5년 정도가 되면 운동동요와 이상운동증의 운동 합병증이 발생한다.
레보도파를 복용하면 약효가 올라와 운동증상이 좋아졌다가 다음 레보도파를 복용할 시간이 가까워지면 약효가 떨어지면서 운동증상이 다시 나빠지게 되는데, 이러한 운동증상의 기복을 운동동요라고 한다.
따라서 파킨슨병의 초기에는 하루 2~3회의 약물복용으로 증상이 충분히 조절되지만, 병이 진행하면서 복용하는 약의 용량이 증가하고 약효의 지속시간이 짧아져 약 복용 횟수가 하루 4~5회로 늘어나게 된다.
또한 약효가 과하거나, 또는 약효가 오르거나 떨어지는 시기에 환자의 의지와 상관없이 저절로 몸이 움직이는 이상운동증이 발생할 수 있다.
이상운동증은 파킨슨병의 발병 연령이나 병의 진행 정도, 레보도파 복용 용량 등에 따라 차이가 있기는 하지만, 레보도파 치료를 시작한 지 3~6년 정도 지난 환자의 33~54%에서 운동이상증이 발생한다.
현재 파킨슨병의 치료는 증상완화를 목적으로 하며 그 근원적인 치료는 불가능한 실정이다.
[주요개념]
[참고문헌]
파킨슨병 치료제 A9-DPC의 과학기술부 국책과제 보고서(1차) (2017)
(제목) 전분화능 줄기세포로부터 중뇌 흑질부 특이적 도파민 신경세포의 효율적 분화법 개발을 통한 신경계 질환 세포치료 원천기술 개발
1. 배아줄기세포유래 파킨슨병 치료제(A9-DPC)의 유효성 분석
(1) 파킨슨병 증상의 운동기능적 개선
-설치류 효능시험
6-OHDA(6-hydroxydopamine)를 이용하여 Rat의 한쪽 뇌의 도파민 신경세포를 사멸시켜 파킨슨병 모델을 제작한 후 암페타민 처리를 통해 비대칭적 회전을 유도하고 세포 이식에 따른 비대칭적 회전수 감소 효과를 측정했다.
그 결과 A9-DPC를 이식 후 시간이 지남에 따라 비대칭적 회전수가 점차 줄어드는 것을 확인하였고 이를 통해 A9-DPC의 파킨슨병 개선에 효과가 나타났다.
-영장류(마모셋원숭이) 효능시험
MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)를 이용하여 영장류 파킨슨병 동물모델을 제작했다.
A9-DPC 이식군과 대조군을 비교하였을 때 대조군의 경우 중증도가 유지되는 반면 이식군은 이식후 8주이후 모두 중증도의 감소를 보이다가 28주 이후 거의 정상에 가깝게 회복되는 것이 확인되었다.
(2) 파킨슨병 증상의 구조적 개선
PET-CT상의 중뇌 흑질부의 축소된 신경세포들의 범위가 확대되었다.
영상진단학적 평가를 위해 dopamine transporter (DAT)와 관련된 동위원소 추적자인 18F-FP-CIT를 투여하여 PET 영상을 확인했다.
도파민 전구세포 이식 후 나타나는 행동개선이 이식한 세포에 의해 나타난 결과라는 것을 확인하기 위해 영상진단학적 평가를 수행했다.
영상진단학적 평가를 위해 dopamine transporter (DAT)와 관련된 동위원소 추적자인18F-FP-CIT를 투여하여 PET 영상을 얻었다.
18-FP-CIT는 MPTP 투여 전 선조체 부위에 강한 발현을 보였다.
MPTP 투여 후 2주째 선조체 부위에 발현이 현저하게 감소하여 거의 발현되지 않았다.
도파민 전구세포의 이식 후 18주째부터 발현량이 증가함을 관찰하였으며, 24주째 발현량이 더욱 다량 증가한 양상이 관찰되었다.
2. 파킨슨병치료제의 안전성, 내약성 분석
배아줄기세포유래 도파민신경전구세포 치료제(A9-DPC)의 안전성측면에서 따져보아야 할 점은 종양세포로의 분화가능성 이다.
종양세포로 분화가능성은 생애주기가 짧은 레트(rat)를 이용했다.
PSA-NCAM 음성세포에서 신경능선세포의 특징을 확인하기 위하여 신경능선세포의 전형적인 마커인 p75, Hnk1, 그리고 AP2의 발현을 확인하고, 전구세포의 특징인 증식 능력을 Ki67로 관찰하였으며, 또한 미분화 세포의 존재의 확인을 위해 SSEA4 발현 여부를 확인하였으나 발현하지 않음을 확인하였다.
도파민신경전구세포가 아닌 타 세포로의 분화 가능성이 없음을 확인함으로써 안전한 치료제임이 증명되었다.
[결론]
1. 배아줄기세포유래 도파민신경전구세포를 이용한 파킨슨병치료제의 안전성,내약성은 전임상실험에서 문제가 없음이 밝혀졌다.
(이는 동일한 기전을 가진 경쟁제품인 미국의 MSK-DA01, 스웨덴의 STEM-PD에서도 동일하게 나타났다.)
2. 전임상시험 레트(rat),원숭이실험의 결과에서의 유효성측면은 에스바이오의 A9-DPC가 타 경쟁치료제 대비 가장 우수한 결과를 나타냈다.
그 이유는 경쟁제품인 MSK-DA01, STEM-PD의 도파민신경전구세포의 비율은 10%가량인 반면 에스바이오의 A9-DPC의 도파민신경전구세포 비율은 40%로 월등히 높기때문이라고 추측된다.
[최근 연구동향]
1. 김동욱대표님의 연세대 생리학교실은 파킨슨치료제 개발을 위해 차의과대학 생명공학과 황동연교수팀,고려대 생명공학과 김광수 교수팀과 협력하고 있다.
김동욱-차의과대학 황동연교수 공동연구팀은 줄기세포로부터 도파민신경세포 분화후 도파민세포를 순수분리할 수 있는 세포표면마커 유전자를 개발했고,고려대 김대성교수와의 공동연구팀은 TPBG(Trophoblast glycoprotein: 영양막 당단백질)유전자의 이상이 파킨슨병의 원인이라는 사실을 밝혀냈다.
위 두 연구는 네이쳐 자매지인 npj Pakinson's Disease에 게제되었다.
2.최근 발표된 차의과대학 문지숙교수팀의 역분화 줄기세포(ips)를 이용한 파킨슨치료제 연구용 임상발표도 있었다.
문교수팀은 2013년부터 15명의 환자에게 도파민신경전구세포 치료제를 이식해 성공했다고 발표했다.
이로써 파킨슨병의 치료기전과 줄기세포를 이용한 도파민신경세포의 회복이 인간을 대상한 임상으로 증명되었다.
3.. 2021년 5월에 MSK-DA01의 임상을 시작한 블루락퓨라테픽스는 23년3월에 운동이상증 데이터 수집을 위해 애플워치에 연동하여 운동상태를 기록하는 StriveStudy 플랫폼을 새로 도입했다.
2년 가까운 시점에서 설문데이터가 축적되어 있음에도 추가로 비용을 들여 새로운 플랫폼을 도입한다는 것은 1상 결과의 청신호로 생각된다.
4.스웨덴 룬드대학 Malin Parmar교수팀의 STEM-PD의 경우에는 다른 두 치료제와는 달리 상업용이 아닌 연구용 임상을 시작했는데, 이에 영국의 캠브리지대학병원과 영국의 건강보험공단이라할 수있는 NHS(NationalHealth Service)가 참여하고 있다.
최근 연구동향을 볼 때에도 배아줄기세포유래 도파민신경전구세포를 이용한 파킨슨치료제의 성공가능성은 긍정적으로 보인다.
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